Castellini ha debuttato nel 1989 disegnando una storia per Dylan Dog (La casa infestata, n. 30, marzo 1989), personaggio della Sergio Bonelli Editore. Negli anni successivi contribuì all'elaborazione grafica di Nathan Never, di cui continuò a disegnare le copertine fino al numero 59 (aprile 1996).

Il suo amore per i dettagli tecnici e i particolari, influenzato da artisti come Neal Adams e John Buscema, si vede nella sua prima storia per la Marvel Comics, una storia con protagonista Silver Surfer scritta da Ron Marz. In seguito ha lavorato sul crossover Marvel vs. DC, che lo ha reso popolare negli Stati Uniti d'America.

I suoi ultimi lavori includono Spider-Man, Conan il Barbaro, Batman: Gotham Knights e Wolverine the End.